Gli antiepilettici sono una classe di farmaci in grado di prevenire e attenuare i sintomi dell’epilessia. Nel corso dell’ultimo secolo gli scienziati hanno elaborato farmaci sempre più efficaci, che hanno permesso di “personalizzare” la terapia dei pazienti. I nuovi farmaci antiepilettici offrono il vantaggio di minori interazioni farmacologiche, meccanismi di azione unici e uno spettro di attività più ampio.

L’epilessia è un condizione neurologica in cui si hanno delle crisi epilettiche di durata prolungata. A livello cellulare si ha una scarica improvvisa e sincrona di una popolazione di neuroni. Nonostante il meccanismo non sia del tutto conosciuto, possiamo affermare che alla base vi è sicuramente una mancata regolazione dell’attività dei neuroni inibitori e dei canali ionici. Quindi gli antiepilettici cercano di lavorare su questi target in modo da controllare meglio lo stato delle crisi. L’International League Against Epilepsy afferma che per parlare di epilessia, anche se non esiste una definizione precisa, si devono verificare due eventi:

Il tratto distintivo dell’epilessia è la presenza di convulsioni. Si hanno testimonianze di questi sintomi sin dagli antichi babilonesi circa nel 1067 a.C. Il bromuro di potassio fu la prima sostanza ad essere utilizzata contro questo sintomo, menzionato su Lancet nel 1857. Nel 1938 la fenitoina divenne l’antiepilettico più utilizzato, in quanto riusciva a controllare efficacemente le crisi epilettiche ma non le assenze. Dal 1974 ad oggi gli scienziati hanno formulato più di 28.000 sostanze, in grado di rispondere sempre meglio ai vari sintomi dei pazienti.

I meccanismi d’azione degli antiepilettici sono diversi e non del tutto chiari, ma sicuramente si conoscono molti target. Tra i vari target vi sono recettori AMPA bloccati selettivamente da Topiramato, Lamotrigina e Fenobarbitale. Anche i recettori NMDA rappresentano un target, ma vengono bloccati da altre sostanze come Felbamato e Valproato di sodio. In generale sapendo che l’epilessia nella maggior parte dei casi provoca over eccitazione del sistema nervoso, si cerca di formulare degli antiepilettici che possano diminuire lo stato di eccitazione o aumentare la componente inibitoria. Per questo motivo oltre ai recettori AMPA e NMDA spesso tra i target ritroviamo canali ionici responsabili della generazione di potenziali d’azione.

Gli antiepilettici possono essere suddivisi in 3 generazioni:

Il fenobarbitale, tra i primi ad essere utilizzato, è usato contro molti tipi di crisi epilettiche ma non per le assenze. Rispetto alla fenitoina, ha una maggiore probabilità di essere interrotto a causa degli effetti collaterali come iperattività e irritabilità. Questo farmaco è disponibile sia in forma orale che endovenosa, inoltre un’interruzione brusca del trattamento può portare a crisi di astinenza.

La fentoina è l’antiepilettico più utilizzato, è usato sia per crisi parziali che generalizzate. La sua cinetica segue quella di Michaelis-Menten, a causa della progressiva saturazione degli enzimi epatici responsabili del suo metabolismo. Di conseguenza piccoli incrementi nel dosaggio della fentoina possono portare ad aumenti dei suoi livelli nel siero, in quanto i sistemi di degradazione si saturano molto in fretta. Inoltre in alcune condizioni di ipoalbuminemia, la fentoina potrebbe trovarsi ad alti livelli nel siero ma non essere attiva. Ciò è dovuto al fatto che la fentoina si lega per il 90% a proteine come l’albumina.

L’acido valproico è un antiepilettico per attacchi generalizzati e parziali, ma viene anche comunemente usato per disturbi legati all’umore. Come la fentoina si lega per il 90% alle proteine ed è disponibile in diverse formulazioni. Tra gli effetti collaterali vi è aumento di peso, alopecia e nelle donne anche irregolarità del ciclo mestruale, oltre che provocare malformazioni nel feto.

Infine la carbamazepina simile agli antiepilettici sopra citati, ma con alcuni effetti gravi in pazienti affetti da epilessia caratterizzata da assenze. Interagisce con le proteine e viene assorbito per circa il 70%. Tra gli effetti indesiderati vi è aumento di peso, leucopenia, iponatremia, epatotossicità

Il levetiracetam è tra i più diffusi farmaci antiepilettici di seconda generazione ed è stato approvato nel 1999 dalla FDA. Questo antiepilettico è spesso usato sia per le crisi generalizzate che per le crisi caratterizzate da assenza. Ha una farmacocinetica lineare ed è assorbito quasi totalmente dall’organismo. Non interagisce con altri farmaci come il warfarin. Disponibile in forma orale e l’effetto collaterale più comune è la sonnolenza anche se il 10% dei pazienti mostra sbalzi dell’umore.

La lamotrigina è un tipico’ esempio di antiepilettico ad ampio spettro, per tutte le epilessie non chiare e con diversi sintomi. Di contro vi sono effetti collaterali come rush cutanei e un’attenzione particolare al dosaggio che altrimenti potrebbe in alcuni casi portare alla morte. Rispetto però ai farmaci di prima generazione ha sicuramente un effetto a lungo termine.

La Oxcarbazepina approvata dalla FDA nel 2000 come monoterapia. Nell’organismo viene subito convertito nel suo derivato 10-mono-idrossi, responsabile della maggior parte degli effetti antiepilettici. Tra gli effetti collaterali più comuni vengono riportati iponatriemia e rush cutanei.

Tra gli antiepilettici più utilizzati vi è poi il Topiramato, anch’esso ad ampio spettro. La via di somministrazione preferenziale è quella orale, ma ha molti effetti collaterali tra cui disturbi del linguaggio, calcoli renali e perdita di peso.

Il Vigabatrin approvato nel 2010 dalla FDA rispetto agli antiepilettici precedenti causa effetti collaterali più gravi. Ad esempio nel 30% dei pazienti è stato riscontrato un restringimento bilaterale del campo visivo. Questo farmaco è spesso utilizzato per spasmi in età infantili e spesso in aggiunta a farmaci di prima e seconda generazione.

Il Clobazam antiepilettico approvato nel 2011 dal FDA è un farmaco che viene utilizzato principalmente per il trattamento della sindrome di Lennox-Gestaut. Appartiene alla classe delle benzodiazepine, quindi potenzia la neurotrasmissione GABAergica, legando i recettori GABA A.

Le donne incinta che fanno uso di farmaci antiepilettici hanno una probabilità maggiore di avere dei bambini con malformazioni rispetto alle donne che non ne fanno uso. La malformazione più comune è la labiopalatoschisi (labbro leporino). Altre malformazioni possono essere difetti del tubo neurale e malattie cardiache congenite.